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張文宏被舉報的博士論文究竟研究了些什么

2021-08-16 13:20:58 來源：鳳凰網(wǎng)

張文宏的博士論文，研究的是結(jié)核桿菌最常見的兩種變異是否會導(dǎo)致耐藥嗎？

研究結(jié)果顯示，結(jié)核桿菌關(guān)鍵基因?qū)е碌牡鞍鬃儺愔校绻?15個位置發(fā)生了突變，那么耐藥性會發(fā)生；如果第463個位置發(fā)生突變，很大可能不會導(dǎo)致耐藥。

被舉報存在高相似度的部分是論文的綜述，有研究人員表示，博士論文并不是都要發(fā)綜述，這部分可有可無。

震驚地得知當(dāng)張文宏醫(yī)生與“學(xué)術(shù)不端”一詞發(fā)生了聯(lián)系，學(xué)界內(nèi)外都頗為震驚。

作為一名科技記者，第一反應(yīng)是要看到張文宏的博士論文。

在萬方數(shù)據(jù)庫花了30元下載到論文全文，憑借粗淺的分子生物學(xué)背景和多年科技記者的學(xué)習(xí)判斷能力，試圖科普一下這篇《結(jié)核分支桿菌katG基因突變與其耐異煙肼機(jī)制的系列研究》（看標(biāo)題完全GET不到重點的研究）究竟做了什么工作。

回答這幾個問題：從哪里來？到哪里去？究竟有沒有用？

（1）研究對象是什么？從哪里來

萬事皆有出處，科學(xué)研究也一樣。

張文宏的博士論文要對付的是被稱為“白色瘟疫”的癆病，即肺結(jié)核。，順便科普一下，在我國傳染病疫情網(wǎng)絡(luò)報告中，肺結(jié)核發(fā)病和死亡數(shù)始終位居甲乙類傳染病之首。

一般的癆病有藥治，“異煙肼”之于癆病，就像“青蒿素”之于瘧疾。

但耐藥的癆病很難治，癆病的“青蒿素”一旦沒用了，就要上其他藥物（二線藥物），不僅貴還可能無效。

面對大量的耐藥結(jié)核病患者，臨床上希望有一種仿佛，一測就知道，哪些人身體攜帶里帶的結(jié)核桿菌變異了，致使治療癆病的“青蒿素”不管用了。

張文宏博士期間的研究就是希望把最常見的兩種變異（占臨床發(fā)現(xiàn)的70%）研究弄清楚，就好比研究新冠病毒的德爾塔變異株和拉姆達(dá)變異株，究竟該怎么治。

兩個突變都能導(dǎo)致耐藥嗎？回答了這個問題，就能實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，免得讓患者花冤枉錢。

2000年，人類基因組計劃剛剛完成草圖的繪制，那時候，測個基因組需要十幾年。

正是在這樣的分子生物學(xué)技術(shù)前提下，張文宏的研究利用了原始的質(zhì)粒構(gòu)建方法，讓突變基因表達(dá)出蛋白，并進(jìn)行了基因變化與耐藥與否的驗證。

從臨床中發(fā)現(xiàn)問題，通過識別基因變異來推動精準(zhǔn)治療的實現(xiàn)，這樣的研究即便是在現(xiàn)在也不落伍。

（2）得出什么結(jié)論？到哪里去

那么，張文宏的博士論文究竟做出了什么結(jié)果呢？

結(jié)核桿菌（癆病的致病菌）具有極高的致病性，過往研究的難點在于研究人員很可能被感染。直接從結(jié)核桿菌中提取蛋白質(zhì)研究非常緩慢。

所謂工欲善其事必先利其器。

張文宏通過基因工程的方法讓大腸桿菌中也能表達(dá)結(jié)核桿菌里的蛋白，給自己的研究以及其他研究者的研究提供足夠的材料。

經(jīng)過反復(fù)驗證，張文宏的研究結(jié)果顯示了，結(jié)核桿菌關(guān)鍵基因?qū)е碌牡鞍鬃儺愔校?15個位置如果發(fā)生了突變，那么耐藥會發(fā)生，而如果第463個位置發(fā)生突變，很大可能不會導(dǎo)致耐藥性發(fā)生。這與臨床的一些病例也相符合。

2000年，冷凍電鏡這樣高大上的科研重器離中國的普通科研工作者還很遠(yuǎn)，人們看不到蛋白質(zhì)的構(gòu)象，只能通過迂回的方法去推論，哪些變異引發(fā)了蛋白質(zhì)功能的變化，最終給疾病和治療帶來哪些影響。

研究中，張文宏利用了“最早證實katG基因與異煙肼耐藥相關(guān)”的當(dāng)時的最時髦技術(shù)（堪比現(xiàn)在的基因編輯），即電轉(zhuǎn)化技術(shù)完成研究。

（3）究竟有沒有用？

張文宏的研究表明，結(jié)核桿菌中最常見的兩種變異，一種會導(dǎo)致耐藥，而另一種不會，這項結(jié)果也解釋了過往的臨床病例中出現(xiàn)的奇怪現(xiàn)象。有了分子層面的結(jié)果，臨床上，結(jié)核病患者就可以通過突變位點的測序，分辨究竟有沒有耐藥，從而對癥下藥。

除了鑒定了一個有用的突變，張文宏的研究同時給出了方法和策略。

如何篩選對耐藥有價值的突變點，并對初步的突變體實施篩選與評估策略。這樣的方法如果能夠普及，從基礎(chǔ)研究走向臨床，從臨床中發(fā)現(xiàn)突變點，再做基礎(chǔ)研究驗證，如此循環(huán)往復(fù)，將對耐藥的分子機(jī)理更加明晰。

科學(xué)研究從臨床中來，到臨床中去，張文宏后來身為感染科醫(yī)生一直在詮釋這樣的原則。

（4）高相似度的尷尬綜述部分

在張文宏的博士論文中，結(jié)構(gòu)清晰地介紹了3個部分的工作，每個部分中都有背景、研究方法、結(jié)果、討論等，其中也詳細(xì)介紹了包括參考文獻(xiàn)、試劑、菌株、序列等的來源。

那么，網(wǎng)上曝出的高相似度的部分出現(xiàn)在哪里呢？

經(jīng)過檢索，記者發(fā)現(xiàn)是在博士研究工作介紹結(jié)束之后的綜述部分。該部分相對獨(dú)立，是對當(dāng)前對于結(jié)核病耐藥性研究的綜合介紹。從內(nèi)容而言，這一部分是對研究同行在同一領(lǐng)域的科研成果進(jìn)行梳理和整理，與張文宏在博士期間的研究不存在關(guān)聯(lián)。

這篇綜述的尷尬在于，它在整篇論文中處于可有可無的位置。前面對于博士期間的工作（包括研究背景和意義，這是論文綜述本來的作用），論文已經(jīng)做了詳細(xì)的展示和記錄。而在最后一部分為什么加入綜述，記者咨詢了幾位博士畢業(yè)的研究人員。

有研究人員表示，博士論文并不是都要發(fā)綜述，可有可無；也有研究人員表示，（綜述）應(yīng)該放在前面，可能是有的學(xué)校模板要求不一樣……

一篇高質(zhì)量的博士研究論文，是否應(yīng)該被最后可有可無的綜述這一章影響，公眾在詳讀論文后應(yīng)該會有自己的判斷。

標(biāo)簽：博士論文結(jié)核桿菌分子生物學(xué) 科技記者